mRNA肿瘤疫苗的“Moderna时刻”：药康生物破解疫苗评价的语言障碍​

       美东时间8月19日，Moderna与默沙东宣布，双方联合开发的个性化mRNA癌症疫苗Intismeran在一项大型三期临床试验中达到主要终点和关键次要终点。针对黑色素瘤术后辅助治疗，与Keytruda单药相比，Intismeran联合Keytruda用药，可显著降低患者复发及肿瘤向远处器官扩散的风险——这也是mRNA肿瘤疫苗首次在三期临床中取得积极结果。
       消息公布后，Moderna股价收盘大涨，市值升至约700亿美元；默沙东、BioNTech等同产业链公司集体上扬。资本市场重新定价的，不只是一款新药的三期成功，而是mRNA技术从传染病预防走向肿瘤治疗这一底层逻辑的成立。
一、从预防到治疗：mRNA驶入新纪元
       在人类对抗癌症的武器库中，肿瘤治疗性疫苗正引发全球关注。与传统疫苗不同，这类疗法并非用于预防，而是通过“武装”人体免疫系统精准打击癌细胞：科学家将肿瘤抗原通过全细胞、多肽、mRNA等形式制备成疫苗，树突状细胞捕获抗原后传递给T细胞，细胞毒性T细胞（CTL）开启“精准打击”，辅助T细胞与B细胞则提供“能量补给”与“定点清除”。
       目前抗癌疫苗主要分为三大门派：①细胞疫苗（树突细胞疫苗、全细胞疫苗）；②多肽疫苗；③核酸疫苗（DNA/mRNA）。其中mRNA疫苗凭借独特优势崭露头角——无需进入细胞核、开发周期短、生产成本低、易于产业化。新冠mRNA疫苗的技术沉淀，为肿瘤疫苗研发注入强心剂。目前全球已有数十款mRNA肿瘤疫苗进入临床，在黑色素瘤、肺癌等实体瘤中展现出可观疗效。而Intismeran的三期折桂，则把这一赛道正式推入“治疗性药物”时代。
二、赛道升温之下，临床前评价的“语言障碍”仍是必答题
       一个赛道越热，意味着越多候选分子要从实验室走向临床——在它们进入人体之前，无一例外都要先闯过临床前体内评价这一关。这也是Intismeran从立项走到三期背后，同一套底层能力被反复调用的环节。
       疫苗体内评价的本质，是在动物模型上“预演”人体免疫应答：树突状细胞能否有效捕获抗原、T细胞能否被成功激活、保护性免疫能否建立。但这里横亘着一道长期存在却常被忽视的“语言障碍”——
       人用肿瘤疫苗是按“人类MHC语言”设计的指令，而传统实验小鼠只有“鼠源MHC语言”。不同物种的MHC分子对肿瘤抗原的识别方式不同，导致同一款疫苗在普通小鼠中激发的免疫应答，往往与人体真实情况存在偏差。这也是为何不少在动物实验中展现良好药效的分子，进入临床后疗效不及预期的重要原因。
       因此，想要真实评价一款（尤其是HLA限制性）肿瘤疫苗，必须让小鼠“说人类的语言”。HLA人源化小鼠模型，正是破解这道评价门槛的关键工具——它让临床前的免疫原性与药效数据，真正具备向临床外推的价值。无论某款mRNA疫苗是否爆发，这道评价关都绕不开；而随着赛道升温、更多管线涌入临床前，对能“听懂人类免疫语言”的评价模型的需求，只会愈发凸显。
三、用HLA人源化模型破解“障碍”
       药康生物自主研发MHC（HLA）人源化小鼠，用于快速可靠地评估疫苗接种策略、特异性评价不同CTL表位的保护能力，构建两大核心模型体系：HLA分子人源化免疫健全小鼠，以及特定HLA分型免疫系统人源化小鼠。
       HLA人源化的免疫健全小鼠依赖鼠源免疫系统，免疫反应更为完整，适合于免疫原性评价、药理药效探究测试。不同背景近交系小鼠H-2基因座有别，免疫反应各有特点：C57BL/6为H2-b型，Th1免疫应答与IFNγ产生占主导，易产生细胞免疫；BALB/c为H2-d型，易引发Th2应答，倾向更强体液反应；二者杂交F1代CB6F1兼顾亲本优势，MHC分子更多样，可同时评价细胞免疫与体液免疫。药康生物搭建多背景MHC人源化小鼠资源库，适用于不同领域、不同发病机制研究，同时配套MHC分子人源化鼠源细胞系，用于药效评价。
       CB6F1-hHLA-A2.1小鼠用于mRNA疫苗体内免疫原性测试评价，通过脾脏细胞体外Elispot检测其细胞免疫响应，受试物G011相较于G030表现出更好的细胞免疫响应。通过血清中抗原特异性IgG检测其体液免疫响应，受试物G030表现出更好的体液免疫响应。
       基于丰富的免疫系统人源化重建经验，药康生物可提供HLA分型定制（如HLA-A2和HLA-A11等）的多款免疫重建小鼠，如PBMC-NCG、HSC-NCG以及能够促进人源髓系细胞重建的HSC-NCG-M系列小鼠。免疫重建小鼠通过Donor HLA分型筛选，HLA分型更加多样化，并可实现多HLA多分型的同时评价。HLA人源化HSC模型小鼠在此基础上进一步人源化鼠源MHC分子，人源T细胞发育过程中由表达人源化HLA分子的胸腺上皮细胞（thymic epithelial cell, TEC）介导阴性选择和阳性选择，重建出人源HLA限制性T细胞，其TCR与人源HLA分子的亲和力更接近人体真实生理状态，适合HLA限制性疫苗相关研究。
NCG-M-hHLA-A2.1小鼠由能够促进人源T和髓系发育的NCG-M小鼠和表达人源HLA-A2.1分子的NCG-hHLA-A2.1小鼠配繁获得。HSC-NCG-M-hHLA-A2.1（HLA-A2 HSC Donor重建）小鼠可重建HLA-A2限制性T细胞和抗原递呈所需的APC细胞，复现mRNA疫苗免疫应答过程中所需的“生物识别密码”，为疫苗研发提供高度真实的评价体系。
       免疫健全HLA人源化小鼠模型免疫系统完整，不依赖于供体Donor特性，适合于疫苗药物早期的免疫原性测试、药物PK/PD研究以及安全性评价研究等。免疫系统人源化小鼠在抗肿瘤药效评价中则占有较大优势，可搭配HLA匹配的CDX细胞系或PDX肿瘤组织，更能模拟人体真实肿瘤微环境，无需进行细胞系改造，加快药物研发周期。两类模型互为补充：前者把控早期安全性与免疫原性，快速完成筛选；后者补足后期真实药效验证，打通mRNA肿瘤疫苗从筛选到成药的全链条评价，加速研发与转化。
四、药康生物mRNA疫苗临床前评价服务与优势
       针对目前mRNA肿瘤疫苗研发难点，药康生物提供一系列临床前评价服务，覆盖药物研发各阶段：
       模型与细胞系资源打底：依托多背景HLA人源化小鼠（见第三节）及HLA人源化鼠源细胞系、丰富CDX资源，适配不同领域与发病机制研究，无需繁琐改造即可搭建多样药效评价模型；
       体内外药效评价贯通：成熟TAA/TSA细胞系改造能力，结合体内外免疫原性评价（Elispot细胞免疫/抗原特异性IgG体液免疫），覆盖抗肿瘤药效（含复发模型与转移模型）；
       递送与安全性闭环：具备mRNA疫苗体内递送效率、分布及安全性评价项目经验，结合体外抗原分子筛选，满足客户在疫苗药物研发各阶段实验需求。
五、结语
       Moderna的临床突破，正式拉开mRNA技术从预防性疫苗走向肿瘤治疗的大幕。而在这之后，每一款人用肿瘤疫苗的诞生，都离不开能“听懂人类免疫语言”的评价模型。药康生物以HLA人源化小鼠模型矩阵与一站式临床前评价平台，正成为这场技术革命中不可或缺的“底层力量”——让中国原创新药，在通往临床的路上不再有“语言障碍”，加速创新肿瘤疫苗的研发与临床转化。

       本文关键字:药康生物,mRNA肿瘤疫苗

编辑 | 王宇